ฝากถอนไม่มีขั้นต่ำ ภูมิคุ้มกันวิทยา: กระสุนเวทย์มนตร์สู่บล็อกบัสเตอร์

ในปี พ.ศ. 2546 ฉันเพิ่งสำเร็จการศึกษาจากมหาวิทยาลัย 

ฉันได้ผลิตโมโนโคลนอลแอนติบอดี หลังจากฝากถอนไม่มีขั้นต่ำสัปดาห์ที่รอหนูที่ได้รับภูมิคุ้มกันจากปรสิต Acanthamoeba เพื่อสร้างภูมิคุ้มกันที่แข็งแรง ฉันก็หลอมรวมเซลล์ของม้ามบางตัวเข้ากับเซลล์ที่ได้มาจากมะเร็งมัยอีโลมาของหนู จุดมุ่งหมาย: เพื่อสร้างเซลล์ไฮบริโดมาอมตะ ซึ่งฉันสามารถชำระกระแสของแอนติบอดีจำเพาะที่ไม่สิ้นสุดซึ่งจับกับปรสิตได้

โปรโตคอลพื้นฐานสำหรับการผลิตโมโนโคลนอลแอนติบอดีมีการเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยใน 40 ปี เครดิต: James Holmes/Celltech LTD/SPL

โปรโตคอลที่ฉันใช้เป็นรูปแบบที่ได้รับการขัดเกลาโดยแทบจะไม่ได้รับการอธิบายโดยนักชีววิทยา César Milstein และ Gorges Köhler ในสหราชอาณาจักรเมื่อเกือบสามทศวรรษก่อน เทคโนโลยี Hybridoma ได้กำเนิดโมโนโคลนอลแอนติบอดีในวงกว้าง ซึ่งได้รับการยกย่องจากนักประวัติศาสตร์ด้านการแพทย์ Lara Marks ใน The Lock and Key of Medicine รีเอเจนต์ที่จำเป็นในห้องปฏิบัติการเซลล์และชีววิทยา โมโนโคลนัลแอนติบอดีตอนนี้ก็พบได้ทั่วไปในทางการแพทย์เช่นกัน ตั้งแต่การทดสอบการตั้งครรภ์ไปจนถึงการพิมพ์เลือดและการวินิจฉัยโรค

เครื่องหมายเริ่มต้นด้วยการสรุปความพยายามในช่วงแรกๆ ของนักวิทยาศาสตร์ในการทำความเข้าใจภูมิคุ้มกันและการฉีดวัคซีนป้องกัน คำว่า magic bullets ซึ่งก่อตั้งโดยแพทย์ชาวเยอรมัน Paul Ehrlich (ซึ่งเสียชีวิตเมื่อ 100 ปีที่แล้วในเดือนหน้า) ในการบรรยายเกี่ยวกับแอนติบอดีในปี 1897 ของเขา ถือเป็นสัญญาณเริ่มต้นของความหวังของนักวิจัยเกี่ยวกับแอนติบอดีในยา อย่างที่ Marks แสดงให้เห็น สมมติฐานของนักวิทยาศาสตร์ผู้บุกเบิกมักจะพลาดเป้าไปเท่านั้น คำอธิบายของ Ehrlich เกี่ยวกับการสร้าง ‘สายโซ่ด้านข้าง’ ซึ่งแตกออกเป็นแอนติบอดีเพื่อตอบสนองต่อการสัมผัสกับสารแปลกปลอมนั้นใกล้เคียงกับความรู้ในปัจจุบันของเราเกี่ยวกับอิมมูโนโกลบูลินบนพื้นผิวและแอนติบอดีที่หลั่งออกมา บทเริ่มต้นของหนังสือเล่มนี้ยังเล่าถึงวิธีที่แพทย์ในช่วงทศวรรษที่ 1920 และ 1930 ได้พัฒนาวิธีการรักษาโดยใช้เซรั่มเป็นเวลาหลายทศวรรษก่อนที่ใครจะเข้าใจกลไกพื้นฐานของการออกฤทธิ์ของแอนติบอดี

มีความหวังสูงสำหรับศักยภาพในการสร้างรายได้

ของโมโนโคลนอลแอนติบอดี แต่ในตอนแรกทุกคนไม่มั่นใจ Marks อธิบายถึงวิธีที่ National Research and Development Corporation ในสหราชอาณาจักรล้มเหลวในขั้นต้นเพื่อดูการใช้งานจริง เป็นผลให้เทคโนโลยีไฮบริดมาดั้งเดิมไม่ได้รับการจดสิทธิบัตร ในปีพ.ศ. 2522 และ 2523 นักวิทยาศาสตร์สหรัฐได้รับสิทธิบัตรสำหรับเทคโนโลยีที่เทียบเท่ากันโดยพื้นฐานแล้วโดยใช้เซลล์มัยอีโลมาที่มิลสเตนจัดหาให้ ซึ่งเป็นการพัฒนาที่ทำให้หลายคนในสหราชอาณาจักรต้องผิดหวัง ซึ่งรวมถึงมาร์กาเร็ต แทตเชอร์ นายกรัฐมนตรีในขณะนั้น

ในไม่ช้าการสะอึกดังกล่าวก็ถูกแทนที่ด้วยการค้าที่มุ่งเน้น ซึ่งนำไปสู่การเพิ่มขึ้นแบบทวีคูณในสิทธิบัตรและการต่อสู้แย่งชิงทรัพย์สินทางปัญญาหลายครั้ง แม้ว่านักวิทยาศาสตร์บางคนจะพบว่าไม่อร่อย แต่ค่าลิขสิทธิ์ที่เกี่ยวข้องกับแอนติบอดีได้ถูกนำไปใช้ในการวิจัยทางการแพทย์แล้ว โดยในปี 2555 สิทธิบัตรของสภาวิจัยการแพทย์แห่งสหราชอาณาจักรเพียงฉบับเดียวทำเงินได้ 486 ล้านปอนด์ (770 ล้านเหรียญสหรัฐ)

วิธีที่เป็นไปได้ในการปรับเปลี่ยนแอนติบอดีเพิ่มขึ้นในช่วง 40 ปีนับตั้งแต่ Milstein และKöhlerเผยแพร่โปรโตคอลไฮบริโดมา Marks กล่าวถึงการสร้างชิ้นส่วนแอนติบอดี แอนติบอดี chimaeric และแอนติบอดี ‘humanized’ ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์จากเซลล์ที่ไม่ใช่ของมนุษย์ที่ได้รับการดัดแปลงเพื่อลดการตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่ไม่ต้องการ เรื่องราวของแอนติบอดีที่เปิดเผยออกมานั้นขนานไปกับความก้าวหน้าในเทคโนโลยีรีคอมบิแนนท์-DNA และแบบจำลองสัตว์ดัดแปรพันธุกรรม ซึ่งทำให้การเปลี่ยนแปลงดังกล่าวเป็นไปได้ ทว่าเป็นเรื่องที่น่าเหลือเชื่อที่แอนติบอดีที่มีลักษณะของมนุษย์ตัวแรกถูกสร้างขึ้นก่อนการถือกำเนิดของเทคโนโลยีการขยายดีเอ็นเอ

‘Humanized’ ยังอธิบายถึงสิ่งที่ Marks ทำเพื่อเรื่องราวของแอนติบอดีอีกด้วย Lock and Key of Medicine นำเสนอรายละเอียดมากมายว่าใครร่วมมือกับสถาบันใดในความก้าวหน้าทางวิทยาศาสตร์หรือกระบวนการเชิงพาณิชย์ และเมื่อใด เรื่องที่พิถีพิถันในบางครั้งอาจไม่ชัดเจน แต่สื่อถึงความรู้สึกที่ลึกซึ้งของความคิดและความพยายามที่สะสมอยู่ในเทคโนโลยีแอนติบอดีในปัจจุบัน และเตือนเราว่าการทำงานร่วมกันแบบสหวิทยาการและระดับนานาชาติไม่ใช่เรื่องใหม่ ผู้อ่านในภาคสนามจะประทับใจกับความสนใจที่จ่ายให้กับการกำหนดตอน เช่น การประชุมเชิงปฏิบัติการ HLDA ที่เริ่มในปี 1982 ซึ่งส่งผลให้เกิดระบบการจำแนกประเภทและการตรวจสอบที่นำความสอดคล้องมาสู่แคตตาล็อกที่เพิ่มขึ้นของโมโนโคลนัลแอนติบอดี

ในตอนท้าย Marks อธิบายถึงโมโนโคลนอลบางตัวที่กลายเป็นยายอดนิยม: rituximab, infliximab และ trastuzumab เรื่องราวของแอนติบอดีเหล่านี้สะท้อนให้เห็นว่าผลลัพธ์ทางคลินิกที่บังเอิญ เช่น ยารักษามะเร็งที่รักษาโรคข้ออักเสบได้สำเร็จ ได้นำไปสู่ความเข้าใจที่ลึกซึ้งยิ่งขึ้นเกี่ยวกับชีววิทยาของโรคทั้งสองประเภท

มีช่องว่างที่น่าประหลาดใจอยู่บ้าง ไม่มีการเอ่ยถึงความหายนะของการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1 ในปี 2549 ของโมโนโคลนัลแอนติบอดี TGN1412 ซึ่งผลิตโดย TeGenero เพื่อรักษามะเร็งและโรคภูมิต้านตนเอง ยาดังกล่าวทำให้เกิดความล้มเหลวของอวัยวะหลายส่วนในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี 6 คน ซึ่งเกิดจากปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันที่รุนแรงที่คาดไม่ถึงซึ่งเรียกว่าพายุไซโตไคน์ เหตุการณ์ดังกล่าวนำไปสู่การแก้ไขแนวทางปฏิบัติของยุโรปสำหรับการทดลองครั้งแรกในมนุษย์ ที่ขาดหายไปคือการอภิปรายของโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่ปิดกั้น imm ฝากถอนไม่มีขั้นต่ำ